تیم مردان سیاه پوش آنقدر گسترش یافته تا سرتاسر جهان را پوشش دهد اما دنیا پر از مشکل شده و محافظت از آن کار سخت‌تری شده است. حال با این اوصاف، مامور اچ پیراسته و خوش‌پوش (کریس همسورث) به همراه ماموری تازه‌کار اما فوق‌العاده مصمم یعنی ام (تسا تامپسون) با یکدیگر تیم تشکیل داده‌اند؛ یک زوج بسیار عجیب که احتمال موفق شدن آنها در کنار هم خیلی کم است. زمانی که آنها با یک تهدید بیگانه جدید روبه‌رو می‌شوند که می‌تواند شکل هر کسی (از جمله ماموران خود مردان سیاه پوش) را بگیرد، مجبور می‌شوند اختلافات را کنار بگذارند و به یک ماجراجویی در سرتاسر دنیا بروند تا بتوانند اول از همه سازمان خود و در نهایت کل دنیا را نجات دهند…